柳浪湖隐居期间，两个人的离世，对袁宏道的打击与影响相当之大，一是庶祖母詹氏病故，二是李贽自杀。
万历三十年（1602年）十月二十五日，詹氏逝世，享年八十一岁。
詹氏不是亲生祖母，但其恩情于中郎而言，在某种程度更甚于亲生祖母乃至亲生母亲。詹大姑的养育之恩，她在文学上的启蒙，中郎没齿不忘。在吴县任县令时，中郎请辞的主要理由，就是这位庶祖母病危。好在她的命大挺过了那道关口，又活了六年时间。那次奉命离京公差，乘便请假回家，詹大姑听说孙儿归来，白发苍苍的她，硬是撑着虚弱的身子，拄着拐杖，出门相迎。中郎见状，当即感动得流下眼泪。令他感到欣慰的是，这两年隐居公安，尽心服侍詹大姑，算是尽到了一份应尽的孝心与义务。
一次友人聚会，大家谈及人生未来，纷纷作出一些预测，说会遭遇什么样的关隘坎坷，碰到什么样的大事等等，热之闹之，纵论不休。中郎突然道：“人生有一件大事，任是谁也逃不脱的。”问是何事，中郎说：“大家都会要死的。”众人闻言，皆附和而大笑。
可见中郎是一个真正参透生命、洞穿生死的智者。生老病死，乃人之常情，因此，于詹大姑之死，中郎虽然悲痛，还是能够接受的。
而李贽之死，又不一样了，他虽然活了七十六岁，哪怕在今天，也算得上高寿了。但他是在监狱被逼自杀，死亡地点与死亡方式与自然人性相悖，这种非正常死亡，不仅令中郎悲痛万分，更令他愤懑不已。
万历二十六年（1598年）春，中郎与李贽在京城失之交臂。李贽与焦竑一道出京乘舟南行，过沧州，于四月抵达南京，寓居永庆寺，后转居牛头山、摄山，秋天即回到他长期隐居的麻城龙湖。在南京时，焦竑等人帮他做了一件意义非凡的事情，那就是刻印《藏书》。
不久，李贽便在麻城受到耿定向门生、湖广按察司佥事史旌贤的威胁，要以“大坏风化”的罪名将他驱逐出境。李贽针锋相对地说：“我可杀而不可去，我头可断而我身不可辱！”万历二十八年（1600年），湖广监察御史冯应京弹劾、迫害李贽，派人焚烧李贽居所龙潭芝佛院，并捣毁了他为自己准备的永久归宿之所藏骨塔。李贽被迫出走麻城，避祸于河南光州商城县的黄蘖山中。
任过知县、御史的北京通州（今北京通县）人马经伦闻讯，被他的悲惨遭遇所感，马上从老家南下进入黄蘖山，陪伴李贽一同研习《周易》。马经伦为人正直，好仗义执言、打抱不平，任御史时就因抗疏万历皇帝而被贬为一介平民，他不仅写了一篇文锋犀利的文章《与当道书》为李贽辩护，第二年开春，索性将他接到北京通州自己家中居住。
没有想到的是，李贽一到通州，京城的道学家们便如临大敌，惶恐不已，他们担心李贽“妖言惑众”，害怕他“扰乱治安”。不久，又一次新的迫害向李贽迫来。礼科给事中张问达上疏劾奏李贽，说他非孔反儒，惑乱人心，寄居麻城时，“肆行不简，与无良辈游庵院，挟妓女，白昼同浴，勾引士子妻女入庵讲法，至有携衾枕而宿者，一境如狂。又作《观音问》一书，所谓观音者，皆士人妻女也。后生小子，喜其猖狂放肆，相率煽惑，至于明劫人财，强搂人妇，同于禽兽而不之恤。”然后，又说李贽现已移居通州，“距都下四十里，倘一入都门，招致蛊惑，又为麻城之续。”张问达将一些不实之词强加在李贽头上，其目的就是希望朝廷对他严惩不贷。正是这封疏章，在弹劾李贽之后，又在末尾附带攻击黄辉与陶望龄等人结社礼佛。
长期消极怠工、不理朝政的万历皇帝阅过疏章，竟异乎寻常地来了精神，以前所未有的工作效率当即下旨，准容弹劾：“令厂卫五城严拿治罪，其书籍已刻未刻，令所在官司尽搜烧毁，不许存留。”
晚明统治者迫害正统儒教之外的所谓“异端”哲学开始了，二十多年的学术宽松氛围就此结束。
有司前往通州捉拿李贽时，他已卧病三月，粒米未进，呕吐不止，昏迷不醒，仅余喘息而已，自然无法行走，卫士便用门板将他抬往京城监狱。走过场似的对他进行了一次例行审讯，然后就来了个“冷处理”，不管不问。
朝廷的迫害，反而激发了李贽内在的生命激情与本能，狱中的他，病情反而开始好转，由昏迷转至苏醒，渐渐变得精神起来，挥笔写下《系中八绝》。既已入狱，李贽透出一股难得的达观，认为牢狱没有什么可怕的，他这辈子，去的地方可多了，名山大川差不多都登遍了，就只没有登过监狱之门，如今进来看看，不正弥补这一遗憾吗？
关了一段时间，总得有一个了结才是，这时，传出朝廷欲将李贽递解回原籍泉州治罪的消息。
李贽曾经多次表示怕回老家，一则因为泉州已成当时的封建理学重镇，对道学家朱熹顶礼膜拜，对孔庙不断维修扩建；二则不愿受到管束，回乡不仅有官府管治，有乡法约束，还有族规限制，以及一大堆不请自来的所谓责任义务缠身。当道者却将递解回乡作为对他的一种驱逐与惩罚，一生叛逆、抗争的李贽，除了以死相拼外，别无选择。他说：“我年已七十有六，死耳，何以归为？”
万历三十年（1602年）三月十五日，李贽趁侍者为他递发没有防备，一把抢过剃刀，奋力割向自己的喉咙。顿时鲜血喷溅，接着血如泉涌，而气息尚存。
侍者稍愣片刻，夺回剃刀问他：“痛否？”
李贽想回答，喉咙嘎嘎作响，已不能说话，便强忍疼痛，以手蘸血，书道：“不痛。”
侍者又问：“你为什么要自杀？”
李贽全身颤抖着一笔一划地写道：“七十老翁何所求？”
喉未割断，气息微弱，不绝如缕。又拖了一天多时间，直到三月十六日夜半，李贽才在狱中合上了痛苦的双眼。
天下之大，竟容不下一位行将就木的老人！
在中国几千年漫长的历史中，共有三位思想家为真理而献身，他们是李贽、谭嗣同、李大钊。但谭嗣同、李大钊之被害，主要是政治思想所致，而以纯学术原因被逼蒙难的，唯有李贽一人而已。
中郎一生，受李贽影响甚大，比如“童心说”的启发；比如他常阅《焚书》，其谈学论道，不知不觉间便与李贽口吻相似。随着学识的精进及个性、爱好的差异，袁宏道后来在禅学、诗学等方面的修持与认识，与李贽有所不同。比如他在《答梅客生开府》中，认为李贽“选苏公文甚妥，至于诗百未得一”，两人都喜欢苏东坡的诗文，但兴趣还是各有所异，说李贽编选苏诗“百未得一”，便有一种大不以为然的味道。再如小修在《吏部验封司郎中中郎先生行状》中说自葡萄文社之后，中郎学问便有所变化：“觉龙湖等所见，尚欠稳实。以为悟修犹两毂也，向者所见，偏重悟理，而尽废修持，遗弃伦物，偭背绳墨，纵放习气，亦是膏肓之病。”可见中郎对李贽的激进态度也是有所保留的。
学术的差异与喜好的不同，并不影响两人之间的友谊，中郎在给陶望龄的信中，说“李龙湖以友为性命，真不虚也”。当他在柳浪湖得知李贽死讯，当即悲从中来，作诗《纪事十绝》志哀。不少资料认为《纪事十绝》不是中郎作品，乃当时的莆田人方沆所作，但所述情形及内心惨痛恰似中郎，在此不妨抄录两首。其一：“消息遥从天外来，飞云萧飒满燕台。祗今一枕羲皇梦，化鹤骑鲸莫浪猜。”其五：“万井萧条杼轴空，寻常启事日留中。豺狼当道凭谁问？妒杀江湖老秃翁。”
在一群后学眼中，李贽超尘脱俗，简直就是一个圣人，袁宏道称他李卓师、龙湖师，或李宏甫先生；汪可受一直称他卓吾老子，中郎在一首诗中也说“李贽便为今李耳”；袁中道则说他“才太高，气太豪，不能埋照溷俗”，认为只能仰视，他身上好些东西是一般人难以接近无法做到的，比如为士居官清节凛凛，不近女色不好娈童，学识深邃玄旨精妙，从少到老只知读书，直气劲节毫不屈服，这些，都是普通人学不来的。当然，这也从另一侧面证实张问达上疏说他“挟妓女”、“勾引士子妻女”、“衾枕而宿”等纯属诬陷。
李贽逝世后，中郎一直怀念不已，在《<枕中十书>序》中，他说自第二次拜会分手，“伊南我北，卯酉相望，不数年，卓吾竟以祸殒，惜哉！”而李贽的《枕中十书》，正是中郎后来主试秦中时发现的。公务已毕，中郎准备回京复命，夜宿三教寺，在古寺高阁一个破竹筐中，偶然见到李贽一迭手稿，惊奇不已，急忙叫来寺中老僧，询问稿从何来，为何束之高阁。老僧回答：“这是当年李贽被捕时寄存在我手中的文稿，嘱我秘藏，不让他人看见。而今人已死，稿有何用？所以就随手扔在敝箧之中了。”中郎高兴地说：“见字如睹人，今晚能见到龙湖师，真是太奇妙了！卓吾没有死，他将永存于世！”因手稿前后被老鼠啃噬咬啮，中郎又将它补续完整，共计六卷，订正刻印。
万历三十八年（1610年）春，中郎与李贽学生汪可受、梅掌科、苏侍御踏青郊外，游览野寺，突然想到埋在通州城外马氏庄的李贽，担心时间一长，孤坟荒草，不可辨识，于是，大家商议应该立一块墓碑才是，由中郎撰写墓志铭“为文以志”，汪可受、梅掌科、苏侍御三人负责捐资树碑。
未曾料到，不过半年，中郎便抱病而逝。
他为李贽立碑的愿望，在他死后终于实现，那篇本应由他完成的《卓吾老子墓碑》，只好由汪可受为他“代笔”了。
弟弟小修与中郎一样，对李贽也怀有一股发自内心的真挚情感，特地为他写了一篇约六千字的传记——《李温陵传》。