袁宏道虽居沙市，但常回公安，参加一些应酬活动，为乡人、友人、僧人题写诗文。一次，他还回到了儿时的长安村，去了义堂寺，但见庙宇颓败，一派萧条，令人唏嘘不已。最引人注目的自然是那棵高大的银杏，树上白果已经熟透，下垂宛若佛髻，中郎倍感亲切，不禁吟道：“银杏熟果堕佛髻，满月无光粉虫饰。”他希望义堂寺能够早日重修，不仅恢复原貌，还要扩张规模，成为一处名副其实的名胜景点。为此，他写了《题义堂寺募修佛宫册》一诗以志。
砚北楼修葺不久，中郎弄了一条官船，与弟弟小修、八舅龚惟静、和尚死心等人一边欣赏大江景色，一边饮酒作乐。饮着饮着，中郎突然染病，浑身不适，腹泻不止，结果弄得什么东西也不能吃了，连筷子也不能动一下。
这是中郎回乡得病之始，也是小修《游居沛录》中关于他此次染病的最早记载。
儿时身体就一直虚弱的中郎，历经几场大病之后，在柳浪湖经过六年隐居调养，似乎已经痊愈。复出之后，他所经历的秦中典试、攀登华山、考功事务等，非得有硬朗的身体作支撑不可。这些，他都没事似的挺过来了。回到故乡，生活散漫，日子闲适，注重调养，依常情常理，身体只会越来越健壮才是，却不知怎么旧病复发了。
这次仍是火病。袁家似乎有火病的遗传，小修在筼筜谷时，也患上了这种病，一病就病得不轻，且无药可医，甚是痛苦。
八月的沙市，江水漫过洲渚，杨柳被淹，仅见枝叶在混浊的江水中挣扎摇摆。小修屋旁，有座瓶隐斋正在维修，斧凿之声，乒乒乓乓，叮叮当当，响个不停，不绝于耳，搅得他心神不宁，厌恶之至。这天晚上，小修动了游历吴越之念，以遣愁闷郁怀。
第二天中午，小修从金粟园来到砚北楼，中郎火病微发，正卧床休息。听说小修即将远行，中郎当即反对：“吴越之地太远，要走三千里水路，并不容易。依我之见，不如就周边的一些名胜，作短期游历。”
小修听了，也就打消了远游念头。
转移话题，谈及公安近况，中郎心头不悦，产生了彻底弃绝官宦仕途之念，准备在玉泉寺的青溪、紫盖之间筑室养老。他对小修说：“生死事大，四十年以前作今生事，四十年以后作来生事可也。”
中郎病后，更加注重料理，起居饮食，皆有节度。每天还要学习道家的胎息养生法，收息静坐，一坐就是三炷香的功夫。一次小修见了，好奇地问他何以如此。中郎道：“往日未免泼散放纵，如今得一意收敛才是。四十岁以后如果还留意粉黛，放纵情欲，决不是什么好事。”
自火病复发，中郎一意调理，除捧卷阅读外，基本上停止了诗文创作。中郎文集所存最后诗歌，作于万历三十八年（1610年）七月，名《又得人字》，也算得上他的一首绝笔诗：“庾信罗含作近邻，木奴江上自由身。未容野服称高士，但觉遗形似醉人。清露滴墙梧子熟，长风吹艑稻香新。儿童见说疏慵甚，拟买陶家旧葛巾。”
半月来，中郎病情时好时坏，小修不时前来探望。八月十五日夜，天空飘着霏霏细雨，小修从金粟园赶至中郎宅，陪坐聊天。中郎说：“今年中秋，没有月亮，天公悭吝，真辜负了。”见中郎身体正常，精神也好，小修甚感宽慰。
没想到八月二十二日这天，中郎病情突然加重。小修急得不行，赶紧请来一位八十多岁的姓李的老郎中为他拿脉问诊。中医重经验，一般来说，医生年纪越大，医术越精到。李医生一番诊断，开了一剂处方说：“无病。”小修闻言，心头稍安，但仍不敢怠慢，命人将衣被从金粟园移至砚北楼，准备为中郎彻夜守候。
第二天，小修亲自为他煎制中药。
中郎说：“昨天李医生开的药里，有一味人参，我喝后感到热不可耐。大概我是一个属阳脏型的人，服不得补药。但是，又不敢喝凉药。唉，不如不吃药为好。”
小修道：“有病不吃药，有时也能痊愈，此为中策。调理饮食，方为上策。”
二十四日，中郎火病不退。近些日子，中郎与小修都染上火病，来得重，只要用心调理，就有转机。可这次甚为异常，小修见此，心中惶惶不安。
好不容易捱了一夜，二十五日，中郎病情愈加沉重，他立即派人赶回老家，延请公安名医陈先生。
陈医生第二天乘船赶到，马上为中郎切脉。过了好一会，诊断结果出来，与上次李医生所说一样，都是“没病”。两位名医都说没病，中郎家人自然高兴，还打趣小修，说他太过惊恐。
而小修却半点也高兴不起来，明明病得如此厉害，怎么会是无病呢？他不是医生，不懂医道，又不便反驳什么，只好听医生的。
陈医生开过药方，就返回公安去了。
中郎这病着实蹊跷，这么严重的火病，医生却诊断不出。一时间，小修忧心如焚，却又想不出更好的办法，只有继续服侍等候，希望中郎真的没病，转危为安。
小修仍是亲自熬药，给中郎喂服。
医药没有半点效果。
中郎躺在床上，全身滚烫发烧，手脚麻木，呼吸困难，小修半步不离地守在他的身旁。到了晚上，他实在累得不行，便在外面的房间稍作休息。夜半时分，中郎突然呼叫小修。小修赶紧进到里间，中郎睁开眼睛，惊奇地问道：“你怎么进来了？”原是梦中呼唤，可见中郎有时已经神志不清了。小修不知所措，唯有暗暗垂泪。
自二十八日以后，中郎病情依旧，已完全不能下床，且饮食渐少。白天尚可，一到晚上，更加沉重，无法安眠。小便颜色初似淘米泔水，后似浓茶，还带有红色，赤艳如血；而大便中，也有不少紫血块。
三十日，僧人宝方等人前来探望。中郎一见，便说二圣寺、三寺楼还没有修缮呢，不能老是这么拖着。
九月初四这天，砚北楼传来声声婴儿啼哭，原来是中郎的小妾王氏为他产下一个男儿。中郎闻讯，十分高兴，病情似乎减轻了几分。小修坐在床榻前与他闲话，稍感宽慰，但对他大小便时出血不止，甚为担忧。
小修一连多日亲自服侍中郎，也差点累出病来，只好雇请一位老妇帮着照料。
九月初五，中郎强打精神，支撑病体，给身在公安的父亲袁士瑜写了一封信。他要老父宽心，不必为他的疾病发愁，很快就会痊愈的。是的，很快就会痊愈的！他也这样不断地宽慰自己。从小多病，不知多少次了，都能从病魔掌中逃脱。两位名医诊断，都说他“无病”，他也希望自己真的无病！毕竟，他还只有四十三岁，正值人生的黄金时期，事业的巅峰阶段，还有多少书籍要读，多少诗文要写，多少大事、小事、琐事等着他去做呵！正如小修所言，中郎“若尚留在世一二十年，不知为宇宙开拓多少心胸，辟多少乾坤，开多少眼目，点缀多少烟波”。
然而，现实总是那么冷酷无情！没想到中郎给父亲的信札，竟成为他的绝笔书。
第二天，也即九月初六早晨，负责护理的老妇突然高声大叫。小修赶紧跑了过来，见卧在床上的中郎处于昏迷状态。老妇对他说：“昨天晚上，病人大小便三四次，全都带血。每次解完，都虚脱得昏迷过去。照这样子，我真担心病人他……他……”
小修一边暗自流泪，一边安慰老妇，又急忙派人去叫那位八十多岁的李医生。
李医生匆匆赶来，握住中郎左腕切脉，失声叫道：“脉脱了！”
小修一听，当即顿足仆倒在地。
李医生又说：“不要惊慌，拿人参汤来。”
几口参汤下喉，中郎脉搏开始微弱跳动。他缓过一口气来，断断续续地说道：“我这病……只怕是……三分生……七分死……”
家人站在床边，强忍悲痛，劝慰不已。
过了一会，中郎想解手，众人七手八脚地扶他去厕所。
回到病榻之上，中郎似自言自语，又似对众人说道：“我略微睡睡。”
不料这句话竟成临终遗言，他这一睡就长睡不醒，再也没有醒来！