宣德五年（1430年），明宣宗朱瞻基命令郑和第七次出使西洋。
前六次下西洋皆受明成祖朱棣派遣，星移斗转间，皇帝已换了两任，郑和也是年值花甲、白发苍苍的老人了。朱棣病逝前五年，紫禁城新完工的三大殿因雷电袭击引发一场大火，烧毁250间房子，皇帝的木雕龙椅也在冲天火焰中化为灰烬，加之全国各地频频发生的水灾、旱灾、蝗灾，朱棣既为财政所困，又惶惧于上天的惩罚，不得不暂停船队远航。明成祖病逝，儿子朱高炽明仁宗刚一即位，就颁布了他的第一道圣旨：“下西洋诸番国宝船，悉皆停止。”如果说朱棣是暂停下西洋，那么朱高炽则是正式下诏中止有关远航的一切活动，停泊在福建太仓等处的船舶“俱回南京”，带去的货物交付内府，“各处修造下番海船，皆停止。”明仁宗还解除了郑和的宝船船队总兵之职，任命他为南京守备，主要负责修理整饰南京的宫殿。
朱高炽46岁才继位登基，他身材肥胖，好静，不仅缺乏父亲朱棣应有的活力，个人性格及执政理念也似乎截然相反。刚一上台，他就释放了所有因触怒父亲朱棣而遭囚禁的官员。照此看来，明仁宗是不可能耗费巨资、兴师动众地再下西洋了。郑和奉侍新君，换了一个新的岗位与角色，仍忠心耿耿地履行着一个臣子应尽的职责。他的心中，似乎已不再有远航的希望，只是谈及或回忆搏击风浪、梯航万国的往事时，那略显浑浊的眸子，突然变得灵动圆润、炯炯有神，犹如穿透浓雾的灼灼闪电。
谁也没有想到的是，朱高炽苦等苦熬，登上皇帝宝座仅九个月，就突然驾崩了。朱高炽儿子朱瞻基继位，与祖父朱棣关系密切的他，不仅继承了明成祖朱棣递传下来的皇位，更继承了祖父朱棣的勃勃雄心与执政理想。据传爷孙俩曾因西洋贡使来朝，留下一则“对对子”的趣闻。朱棣出了一句上联 “万方玉帛风云会” ，要求孙子联缀。不过一瞬，朱瞻基就口占格律严谨的下联道：“一统山河日月明”。
明宣宗朱瞻基执政不久，就将国家治理得有条不紊，迎来了一个政治清明、经济繁荣的黄金时代。面对日渐混乱的东南亚局势及明政府在海外不断下降的威望，朱瞻基决心重振旗鼓，再造“万国来朝”的盛世景象。
置身南京的郑和，遥望北都新皇明宣宗，一颗衰老而疲惫的心灵，不禁燃起了希望的火苗。大海虽然充满了风浪、颠簸与险恶，但也给了他权力、自信与荣光，他深切地感到，海洋才是他建功立业、自由挥洒的广阔天地。
当明宣宗决定再次组织一支庞大的船队出使西洋时，领队人物自然非郑和莫属。
距上次远航，已有近十年时间了，船舶必须重新修理打造，货物有待征集装载，人员也一时难以到位，因此，郑和及副手王景弘等人几乎花了一年多的时间，准备第七次远航西洋。
郑和深知此次远航的机会来之不易，这些年来，他总是站在荣耀与毁谤的风口浪尖，下西洋在给他带来声望与荣誉的同时，也不得不承受来自或明或暗的攻击与责难。最让郑和伤心的，还是那些曾经支持他的人，后来成了顽固的反对派。如户部尚书夏原吉，曾是那样地费尽心机寻求财源，助他出使西洋，前六次远航获得巨大成功，无不凝聚着夏尚书的心血与汗水。可是，当郑和第六次出使西洋归来，夏原吉竟站在了他的对立面，以空耗国家资财为由，坚决反对郑和再下西洋。明宣宗早有下西洋之意，可他不得不等到夏原吉病逝，登基五年之后才降旨下令。如果夏原吉依然活着，尽管他只是一名不得不听命于皇帝的大臣，可在他背后，却有着一个坚决反对的庞大官僚集团，朱瞻基虽为一言九鼎的皇帝，也不得不考虑不同集团之间利益的协调与平衡。
再次受命远航，郑和感到他的身与心又充满了一股昂扬的活力与充沛的激情，然而，岁月毕竟不饶人呵，在活力与激情背后，分明透着一股难以掩饰的衰老，须发苍苍，皱纹纵横，体力不支……郑和清楚，这将是他人生的最后一次搏击，同时也有一种预感，那就是他耗尽心血经营的多次远航，极有可能遭致更大的攻击、诬蔑与诋毁，甚至是湮灭无闻。作为一名历经险恶、见惯风浪的成熟政治家、航海家、外交家，郑和不仅感到了反对势力、习惯心理、传统文化的强大，也感到了人生、命运及未来的无常与无情。第七次远航西洋前夕，他既要耗心费神地进行大量的准备工作，同时又不得不未雨绸缪，安排身后之事。他不知道日后编纂的历史会怎样记载评价他的远征，虽然是非功过，任由他人评说，但总得留下一段历史的真相才是。于是，郑和命人刻石立碑，详细记述他的每一次远航经过。郑和担心石碑被毁，也就多了一个心眼，一共刻了两块，名为《通蕃事迹》碑与《天妃灵应之记》碑，分别立于船队的启航之地苏州刘家港与每次出洋前的驻泊休整之地长乐太平港。事实证明，郑和的担心并非多余，刘家港离南京近，石碑早被那些反对者毁弃；今日留存的，便是立在福建长乐太平港的《天妃灵应之记》碑。
宣德六年（1431年）一月十九日，郑和率领船舶300多艘，成员27550人，从苏州刘家港启航，这是明朝也是中国古代历史上一支规模最大的远征船队。
二月二十六日，船队依然抵达每次驻泊的长乐太平港，“等候朔风开洋”。郑和此次在长乐停泊的时间较长，有近十个月之久。
在驻泊候风的时间里，郑和半点也未闲暇，而是做着最后的准备工作，并将该做的事情差不多全都做了：征集宝物，储藏货物，维修船只，增添水手；将《天妃灵应之记》碑立在重修的天妃宫内；亲往海神天妃故乡湄洲岛，修葺天妃庙宇，并在妈祖祖庙举行祭祀仪式，虔诚地向天妃祈祷……
值得一提的是，郑和七下西洋，不仅为西洋各国带去了丝绸和瓷器、文明和友谊，也传播了妈祖信仰。当人力风帆面对大海那不时出现、无法抗御的风暴、巨浪、潜流、暗礁时，祈求海神保佑，是一件再自然不过的事情了。郑和每一次远航，船队都供奉海神妈祖，对南洋诸国产生了深远的影响，所经之地纷纷建庙修祠，供奉如仪。如南洋修建最早的妈祖庙宇——马六甲青云亭，香火一直绵延至今。
宣德六年（1431年）十二月，郑和率船队从长乐五虎门出发了。他站在最大的宝船船头，凝望远方的坚毅目光，分明透着一股留恋与迷茫，不由得向刚刚驶离的港口深情地回望不已。他知道，这是他最后一次出使西洋，也是人生的最后一道奇异光芒；他不知道的是，这将是他最后一次回望故国家园。
郑和第七次出使西洋，船队到达占城、爪哇、满剌加、真腊、暹罗、旧港、苏门答腊、古里、阿丹、锡兰山、甘巴里、忽鲁谟斯等20多个国家。每到一地，船队都受到了当地民众真诚而热烈的欢迎，与此后他们对西方殖民者的仇恨敌视截然相反。南洋一带，至今仍流传着赋予三保太监郑和神性化的无数动人传说，保留有他曾使用过的物件如三保公矛，还有以郑和为名的纪念地如三保井、三保垄、三保洞、三保港、三保城、三保山、三保宫、三保庙等，并在东南亚形成了一股“郑和崇拜”。因郑和船队密切了中国与南洋诸国的友谊，而后移民那里的中国人甚多，仅吕宋、葛罗已诸岛的福建人就达数十万，据梁启超《祖国大航海家郑和传》统计，因郑和下西洋后移居南洋诸岛国的华人总数“当不下五百四五十万人，加以与土人种杂婚者，当及七百万人”。
两年后，郑和率队回航，满载西洋珍禽异兽、奇特物产的各分遣支队在忽鲁谟斯汇合，然后浩浩荡荡地向印度古里进发。不幸的是，郑和在返航途中操劳过度，突染重疾。心力交瘁的老人经受不住病痛的折磨，在古里与世长辞。作为一名佛教徒，郑和一直信守着家族的伊斯兰教传统信仰，他的葬礼一如他的出生，也按伊斯兰教仪式举行，尸体裹以白布，头部朝着麦加。在一片吟诵与祷告声中，郑和的尸体被投向大海。大海是他奋斗与荣光所在，也是他最后的归宿与葬身之地。
南京城外有一座郑和墓葬，那儿不过是他的衣冠冢，里面埋着的，是按郑和要求带回故国的一双鞋子和一撮头发。
郑和虽死于归途，但船队仍很好地完成了第七次出使西洋的使命，达到了“万国来朝”的目的，西洋各国又开始成群结队地前来中国向明朝纳贡称臣了。
然而，就在郑和第七次下西洋船队归来两年后，即宣德十年（1435年）初，明宣宗朱瞻基因身体短暂不适，竟意外病逝。他一死，船厂的建造工作即行停止，此后再也没有恢复过。而船舶的停造，或对所造船只大小、式样的限制，则直接导致明朝水师质量与数量的急剧下降。到了16世纪，已少有船匠知道大型宝船的建造之法了。西洋诸国也不再向明朝进献贡品，即使朝贡，此后的皇帝也吝于回赠大量赏赐。朝贡体系一失，也就意味着中国势力范围退出了西洋诸国。
随着郑和及明宣宗的病逝，中华帝国的体系、中华文明的机制仿佛凝固了。一艘艘海船静静地停泊在寂寥的港湾，在岁月悄然无声的流逝中，散发出霉烂腐朽的气息，不知不觉地化为乌有。于是，郑和下西洋的伟大壮举，也就成了仅供后人追忆、怀念与向往的遗世绝响。