李贽自26岁考中举人跻身官场，当过校官、县学教谕、国子监博士、刑部员外郎、刑部主事、礼部司务等职，辗转于河南、南京、北京等地任职。直到万历五年（1557年），年届51岁的李贽终于升任云南姚安知府，成了朝廷的一名四品官员。
在25年的官场生涯中，李贽性格倔强，思想活跃，不甘摧眉折腰，不肯受人挟制，不愿巴结奉迎，所受之磨难与屈辱，用他自己的话说，就是“将大地为墨，难尽写也”。多年的媳妇熬成婆，好不容易升了一名知府，总该扬眉吐气一番了。然而，李贽的心中，却又萌生退意了。如果不是顾及退职后一家老小的生计问题，哪怕是知府一职，他也不想赴任。在众多友人的劝说之下，他才极不情愿地勉强成行。
以传统思维与价值观念来衡量李贽所为，他的举止实难为一般人接受与理解。四品知府，也算一个不小的官职了，当时的明朝，全国约有政府官员两万名，而四品以上的不会超过五千。不知有多少人丢弃人格、削尖脑袋、苦心钻营，也难以达到这一级别。在知府位上好好干上一番，再升上那么一级半级，博个封妻荫子、光宗耀祖，该是何等地风光呵！
然而，李贽所看重的，不在官职大小，而是精神，是学识，是思想！若按惯常的人生轨道前行，李贽肯定早就湮没在无数没有个性的庸常之辈中，消逝在历史的云烟深处难觅其踪了。李贽之所以成其为我们今天所知道的李贽，就在于那迥异于他人的价值追求，那不按常规“出牌”的特立独行，那敢于挑战传统的卓越识见。
早在12岁写《老农老圃论》时，李贽在文中就赞扬关心农事的樊迟，讽刺了轻视农民的孔子，露出了一股“异端”色彩。尔后对朱熹的传注，便读不进去，“不能契朱夫子深心”。在河南辉县任教谕时，李贽除拜揖公堂外，将主要精力花费在探索道学真谛之上。闭门苦读五年有余，结果以“落落不闻道”而告终。
隆庆元年（1567年），41岁的李贽赴北京任礼部司务，开始接触泰州学派，并对王阳明著作“不得不信之”。对此，李贽在给友人的一封书信中写道：“五载春官，潜心道妙”。在北京任职期间，李贽的学问取得了显著收获。
五年后，李贽调往南京刑部任职。当时的南京，讲学十分盛行，李贽常常参与其中，结识了泰州学派创始人王艮之子王襞，并拜他为师。与此同时，李贽还受到王学左派著名学者王畿、罗汝芳的直接教诲。泰州学派及王学左派师承王阳明的心学，王阳明的心学虽属儒家一脉，但对儒学教条特别是程朱理学是一种淡化与反拨。王学认为“宇宙便是吾心，吾心便是宇宙”，倡导“良知”说，主张“良知”是衡量一切事理的标准。而泰州学派及王学左派则更进一步，他们标举自然人性旗帜，抨击“存天理，灭人欲”的主张，锋芒直指朱熹内圣之学的绝对伦理主义。在南京刑部又是五年，李贽的学问取得了突破性进展，成为深孚重望的学界名流。李贽对王阳明心学、泰州学派及王学左派并非一味地认可与接受，著名的“童心说”便是加以扬弃改造的结果。
由学习钻研，到参考借鉴，再至自我创新，李贽走过了一条不断求索、刻苦精进的艰难漫长之路。
在辗转南北的任职期间，李贽结识了许多以心相许的朋友，而对他人生起着举足轻重作用与影响的，当属耿定理与焦竑两位知己。
焦竑字弱侯，号澹园，江宁（今江苏南京）人，16岁便入选京兆学生员，50岁考中状元，任过翰林院修撰、会试同考官、皇长子讲官等职。他虽比李贽小15岁，但两人一见如故，相处时促膝论道，分别后书信往还。
耿定理字子庸，号楚倥，黄安（今湖北红安）人，不求功名利达，只重潜心问学。耿定理有一声名显赫的兄长耿定向，号天台，任过刑部右侍郎、户部尚书，著有《耿天台先生全集》，是明朝有名的理学家。耿定理与耿定向虽为兄弟，一段时间，耿定理还以兄长为师，但两人思想却有着严重分歧：哥哥耿定向严守封建礼教，将其作为行事准则；弟弟耿定理呢，则追求自我心性的自得与完善。于是，耿定理与兄长耿定向越来越疏远，而与李贽则越走越近，最后成为生死之交。
李贽由南京走水路赶赴姚安，途经耿定理老家黄安，自然要舍舟上岸与好友一聚。逗留期间，李贽想将家属留在黄安，并与耿定理相约，待三年任期一满，便来此定居，专心访友求道。妻子黄氏坚决要求同行，李贽没有办法，只得携妻前往云南姚安就职，但还是将女儿和女婿庄纯夫留在了湖北黄安耿家，为此后的隐居埋下了“伏笔”。
李贽不愿做官，并不等于他在任上无所作为。三年姚安知府，李贽可谓兢兢业业，勤勉有加。他宽以待人，与少数民族和睦相处，关心民间疾苦，注重社会公益事业，兴修水利，建盖书院，开办公学，一时间深得民心。而三年任期一满，李贽便摞下挑子，封印闭门停办公务，坚辞不干了。经过七次上疏，又面请前来云南考察地方官员的巡按御史批准，这才获准致仕。李贽辞官消息传出，当地“士民攀卧道间，车不得发”。为纪念李贽，姚安百姓还特地为他建了一座生祠。
摆脱官场的名缰利锁，李贽感到了从未有过的轻松与自由，他与妻子黄宜人取道三峡，由云南姚南赶返湖北黄安。如果不是耿定理，李贽辞官之意不会如此坚决，也不会选择黄安隐居。李贽奔好友耿定理而来，正值耿家老太爷去世不久，在朝廷任职的耿定向也回到了老家守丧。兄弟二人对李贽礼遇有加，并在耿家别业“天窝”为李贽一家专门建室筑居，使他大有一种宾至如归之感。
在天窝隐居之初，李贽与耿定向思想不合，虽常有龃龉，但有耿定理从中调和，倒也相安无事。然而，三年后，年仅51岁的至友耿定理突然病逝。李贽辞官千里迢迢赶赴红安，就是奔耿定理而来，没想到这位至交却先行撒手而去，不仅给李贽心灵带来了极大的痛苦，对他以后的生活也产生了难以估量的影响。
因思想不同，尽管耿定向守丧期满又赴南京任职，但两人书信往返中，矛盾已日趋尖锐且公开化。耿定向担心李贽留在黄安“天窝”带坏耿家子弟，不禁生出赶走李贽之意，而又不便公开撕破脸皮，只好委婉行事，或信中一个劲地旁敲侧击，或托朋嘱友暗示李贽。李贽自然不想被人视为眼中钉、肉中刺长留黄安，适逢邻县麻城四大望族之一周柳塘及女婿曾中野盛情相邀，并在县城买下一间大屋供他居住，正置身尴尬境地、另寻别居的李贽，自然爽快地接受了这一邀请。
举家移居麻城，没想到夫人黄氏节外生枝，坚决不从。快60岁的人了，黄宜人不想再东来西去地颠沛流离，四处漂泊；女儿女婿也劝李贽回乡定居，以求落叶归根。而李贽却是坚决不肯迁回福建泉州，双方追求不同，想法不一，意见不合，难于统一，最后只得各奔东西。李贽拿出为数不多的积蓄，让女儿女婿陪夫人黄宜人归返故乡；而自己，则毅然离开生活了五年的“天窝”，孤身一人前往麻城。